浙江新闻客户端记者林婧通讯员柯溢能
众所周知，血清素、多巴胺、内啡肽，是人类快乐最重要的3种物质。
在这其中，血清素，又名5-羟色胺(5-HT)，是一种可以产生愉悦情绪和幸福感的信使分子，因此也被称为“快乐激素”，其在人体内含量的变化常常与情绪的变化有关，比如血清素的缺乏会导致抑郁的发生。
很多科学家一直在探索，血清素是如何让人产生幸福感？这个生物学机理一直没有破译。
浙江大学医学院、良渚实验室、医学中心张岩研究员团队与合作者，通过3年的联合攻关，成功解析了不同化学物质和多种血清素受体亚型的精细三维结构，并详细阐述了血清素和化学药物在人体内发挥作用的机制，对药物开发选择精准靶标具有积极作用。
这一成果，近期刊发在国际顶级期刊《自然》上。
获取快乐的秘笈
在张岩看来，整个生命体系就像一个精密工作的工厂，我们的情绪、记忆、说话、味觉、嗅觉等都是被化学信号调控的。你的开心或难过，是身体内的一些微小化学物质在发挥作用，这些化学物质会影响人们的情绪，在大脑中发挥神奇的作用。
血清素，是一种被广泛研究的神经递质，几乎影响到大脑活动的每一个方面：从调节情绪、精力、记忆力到塑造人生观。中枢神经系统血清素含量变化或功能异常可能与精神病、偏头痛等多种疾病的发病有关。
已有的研究发现，血清素与其受体结合能够产生幸福感，使人远离焦虑。
如果把人体看作一栋高楼大厦，那么组成人体的一个个细胞就是大厦里的一个个房间。细胞是一个基本的工作单位，所以每个房间都相对独立，都在行使着不同的功能。但大厦运作时，房间和房间之间并不是孤立的，必须要有沟通和交流，这就需要通过房间上的一个个门来接收和中转信号，让房间内的体系在接收到信号后发挥相应的功能。
如何打开这些“门”呢？需要与之相应的钥匙。
血清素并不是直接发挥作用的，它只是一把传递信号的钥匙，可以打开名为血清素受体1A、1B、1D、1E等13道“门”，但并不是每道“门”所在的房间都具有产生快乐的功能，只有当打开1A这道“门”的房间时，才会产生快乐。
张岩团队的研究就是要弄清：血清素受体1A这道“门”的锁芯到底长什么模样。他们发现，1A这扇“门”像一捆树枝插在墙上，在房间外形成了一个“雷达状”的锁芯。随着进一步实验，他们发现“门”内有构成墙的成分——磷脂，它不仅是固定“门”的“钢筋混凝土”，这些“插入”的磷脂还发挥着分子胶水的作用，增强了“门”和下游信号之间的相互作用。
与此同时，科研人员还发现，胆固醇也在血清素受体中发挥着类似磷脂的作用。“这一发现，解释了血清素是如何激活血清素受体，为何没有配体激活时，血清素受体还有比较高的基础活性，并对一直以来困惑科学界的细胞膜能够调控血清素受体作了解答。”
此外，在对决定能否将信息传递到细胞内的第六号螺旋的研究中，张岩团队发现，相较其他已知G蛋白偶联受体，血清素受体1A的第六号螺旋更长，“这条大长腿，能够与下游更好结合，有利于信号的传送。”
破译结构开发新药
在细胞中，附着在细胞膜上的“门”有很多种类，G蛋白偶联受体（GPCR）是最大的一类“门”，在人体内有种，能够接收上万至10万种信号，能够产生快乐的血清素受体1A是其中一种。“它是最大的一个信号中转站，介导了所有的生命过程和几乎所有的病理过程。也就是说，它与疾病的发生和发展关系是非常大的。”张岩告诉记者，“G蛋白偶联受体是我们人类最大的一个药物靶标蛋白。”
破译靶标解构是研发和优化药物的基础。“我们要先观测到门上的锁长什么样子，然后再给它配钥匙，不是简单的一把钥匙开一把锁，而是可以根据你想要的下游的功能去配备不同的钥匙。”张岩说。
当前在研制精神类药物时，科学家们会选择性地去激活某几个受体，以避免因激活其他受体而产生副作用。第二代抗精神病药物能同时打开血清素受体1A和调控睡眠的组胺受体两扇“门”，患者服用后会嗜睡并且导致肥胖；而第三代精神分裂治疗药物阿立哌唑，这把“钥匙”能缓缓地打开血清素受体1A，并且能使细胞慢慢产生“快乐”反应，但它不能打开组胺受体，因此又会导致部分患者睡眠功能障碍。
此次张岩团队和合作者成功解析不同化学物质和多种血清素受体亚型的精细三维结构，对药物研发精准选择靶标具有积极意义。
那么，除了药物这些精心打磨出的“钥匙”，在日常生活中，还有哪些更自然、更健康的方式可以帮助我们打开快乐的大门？
张岩认为，我们还可以通过合理的生活作息、良好的生活态度和人际关系，适当的体育锻炼，合适的兴趣爱好等方式来调节我们的负性情绪，提高血清素或者多巴胺水平，从而使我们的心情愉悦，精神振奋。
同时适量摄入一些甜食也会使我们心情变得愉悦。这是心理和生理双重作用的结果：一方面，甜食可以刺激我们的食欲，满足味觉需求，从而使我们感到满足；另一方面，甜食里的糖类可以为大脑补充营养物质，改善大脑能量供应，同时能够刺激机体分泌多巴胺和内啡肽，使人心情愉悦。
此外，高糖、高淀粉的摄入，还会增强色氨酸的代谢水平。色氨酸能在大脑内合成血清素，血清素水平提高，快乐也就随之而来。“但这种改善情绪的方式，存在很多弊端，并不建议采用这种方式来调节情绪。”张岩提醒道。
5-HT1A受体的磷脂和胆固醇调节
拍照是个技术活
对于张岩来说，使用冷冻电镜技术获取膜蛋白的高分辨率结构，已经不是第一次了。早在年，张岩团队首次突破性地使用冷冻电镜技术获得了GPCR信号转导复合物的高分辨率结构，被《自然》杂志誉为结构生物学领域的里程碑工作。在那之后，他们解析了30多个信号转导复合物，数量占到全球近一半。
长期从事GPCR信号转导和结构药理研究，发展并奠定了基于冷冻电镜的GPCR结构药理学，张岩在GPCR结构药理学领域取得了具有国际影响力的系统性成果。年，张岩团队在《自然》上发表了国内首篇GPCR信号转导复合物的冷冻电镜研究文章，接下来的两年又分别以国际首次阐述了一种新颖的A类GPCR的激活机制和国际首次阐述C类和B2类GPCR信号转导的结构基础3次登上《自然》。
冷冻电镜技术实际上就是用一台非常昂贵的相机拍摄“微距”照片。为了让分辨率达到一根头发丝的十万分之一这种精度，不仅仅考验研究人员的操作技巧，对于如何严格把控电镜条件，还考验他们对工作原理、相机本身以及对蛋白的理解。
“为了让G蛋白偶联受体喜欢待在冰层里，我们在制备时，在冰层里不记得尝试了多少添加剂，不断地去调整浓度和剂量。”张岩把整个制备过程比喻成谈恋爱，“你要感受对方的情绪，把心放在它身上，理解它的每一个细微的变化，你才知道它喜欢什么样的环境。”
在张岩看来，作为科技工作者，一方面要了解最本质的科学问题——我们的生命过程是如何被调控的；另一方面，当掌握了这个秘笈以后，然后把它用于再编程、再调控人类的生命过程，抗击疾病延缓衰老，让人们能开心地、幸福地生活。
“知己知彼，才能在活得健康且快乐的道路上，百战不殆。”张岩说，过去的药物研发常常需要靠运气开展筛选，如今可以通过‘锁芯’的解构开展设计。“未来，随着研究的不断深入，类似一把钥匙开多把锁的更好疗效、更少副作用的抗抑郁药物研制，将不再只是梦想。”