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点评专家：
朱医院
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病例介绍基本情况患者男性，49岁。于-08-03入院。
主诉：乙肝22年，体检发现左肝占位1月
现病史：慢性乙型肝炎病史22年，曾接受抗病*治疗，后自行停药。1个月前体检B超发现左脏占位，无发热、腹痛、腹胀等不适症状。进一步于外院行增强CT、MRI示左肝占位，大小约2.7cm×2.4cm，考虑恶性可能。
既往史：高血压6年，血压控制可；糖尿病6年，血糖控制不佳。
个人史：无特殊。
家族史：其母患有乙肝，父死于胃癌，兄妹三人，其弟患乙肝10年，淋巴瘤治愈6年。
相关检查查体无特殊。
实验室检查：肿瘤标志物CA19-.1μ/ml，肝炎标志物HBsAg（+）、HbAg（+）、HBcAb（+）、HBV-DNA1.84×拷贝。甲胎蛋白（AFP）5.4ng/ml。血常规、生化检查及凝血检查无殊。
影像学检查：外院增强CT（-07-21）：肝左叶可见一低密度结节，边界清晰，直径为2.36cm，动脉期可见不均匀性强化，门静脉期及平衡期减低。胆囊底部可见明显强化，可见2个结节状强化影突入腔内，最大的直径为0.87cm，门静脉期及平衡期强化较动脉期明显。肝左叶占位，转移瘤？不典型血管瘤？胆囊占位，恶性不除外。
外院增强MRI（-07-29）：肝左叶被膜下2cm×2.4cm的长T1T2信号灶，明显边缘强化，DWI高信号，考虑肝癌可能性大；胆囊壁多发结节灶，最大的直径0.8cm，明显强化，考虑为多发息肉样改变，不除外恶变。
超声（-08-05，图1）：肝实质回声欠均，呈结节样改变。肝左叶见低回声，2.1cm×2.4cm×1.6cm，边界尚清，形态尚规则，血流信号（CDFI）：未见明确血流信号。胆囊大小未见异常，壁上见数个中等回声，较大者1.2cm×0.9cm，腔内未见结石。考虑肝左叶实性占位，胆囊壁多发隆起性病变。
图1
诊断左肝占位，原发性肝癌可能大（CNLCIa期，Child-PughA级，肿瘤大小约2.5cm，未测ICG-R15）；胆囊息肉；慢性乙型肝炎，乙肝后肝硬化；高血压；2型糖尿病。
治疗经过首选手术切除，术前予抗病*治疗，术后可预防性TACE（可考虑肝移植，但创伤大，费用昂贵）。
第一阶段方案考虑肿瘤较小，部分外凸，主要位于III段，小部分位于Ivb段，规则性肝切除损失肝脏体积大，决定行非解剖性肝切除。
-08-08，行腹腔镜探查、粘连松解、胆囊切除、左肝联合肝段切除术。手术中，探查肝脏呈结节性肝硬化表现，左肝外侧叶近肝圆韧带处膈面可见一2cm肿物，灰白色，累及左肝内侧叶。常规方法切除胆囊；标记肿物周围1cm肝脏切缘，用超声刀分离肝组织，用双极电凝止渗血、用钛夹处理较大的胆管、血管，将完整肿物及周边部分肝组织切除。手术顺利，出血约ml。
术后病理示：中分化肝细胞性肝癌伴坏死，紧邻被膜，未累及离断面；慢性胆囊炎，胆固醇性息肉，胆囊断端未见特殊；淋巴结显慢性炎。
第二阶段方案-09-05（约术后1个月），在局麻下行第1次TACE，术中见未见异常染色。术后应用“恩替卡韦”抗病*+胸腺法新免疫调节治疗，规律复查。-01-04（术后1年5个月），发现AFP升高（.4ng/ml）。
影像学检查：-01-11，肝区动态MRI提示，肝尾状叶可见大小约1.5cm结节，伴弥散受限及快进快出表现，HCC不除外（图2）。
图2
-01，增强MRI（图3）。
图3
-01-23（发现复发3周），行第2次TACE，术中未见明确异常染色。-02-08（发现复发1月余），行第3次TACE，术中见异常染色（肝左动脉分支供血），详见图4。
图4
-03-05，增强CT（医院-12-12老片），新见肝尾状叶条片状稍高密度影（图5）。
图5
-03-10（发现复发2月余）入院评估。-03-12查，AFPng/ml。
MDT讨论认为，患者可诊断为肝尾状叶占位，肝癌复发（CNLCIa期，Child-PughA级）；左肝肝细胞；肝癌术后；胆囊息肉；慢性乙型肝炎，乙肝后肝硬化；高血压；2型糖尿病。
可进行手术切除；可挽救性肝移植；亦可选择消融治疗，由于经皮消融难度大，遂可考虑开腹手术消融。
第三阶段方案患者考虑手术、开腹消融创伤大，医院咨询。-03-31，再次入院，患者拒绝手术、肝移植，要求行开腹消融治疗。-04-02查AFPng/ml。
-04-08，行剖腹探查、粘连松解、尾状叶肿物射频消融术。术中进行超声探查，在膈面可探及肿物，在门脉右前支下方、下腔静脉前方，适当游离肝脏后从膈面穿刺消融。
影像检查：-05-10，肝区动态MRI提示，肝尾状叶消融后改变，局部小片状稍低强化灶（图6、7），建议随诊复查。
图6
图7
-05-10，查AFP（术后1月）ng/ml。
MDT讨论：1.消融后病灶局部小片稍低强化灶，AFP下降不满意，不除外消融不完全可能。2.方案：可考虑手术切除；可挽救性肝移植；亦可选择再次开腹消融治疗。经与患者沟通，考虑再次手术创伤大，患者拒绝手术切除、肝移植，选择加用靶向药物治疗。
第四阶段方案-05-11，索拉非尼+“恩替卡韦”抗病*+胸腺法新免疫调剂治疗，规律复查。
-06-11，增强CT提示肝顶部可疑片状强化影。-07-19在局麻下行第4次TACE，术中见未见异常染色。
-10-31，肝区动态MRI提示，肝尾状叶介入治疗术后改变，大致同前（图8）。
图8
AFP下降明显，患者的AFP水平从-05-13的ng/ml显著下降至-03-22的2.5ng/ml。（AFP变化情况如图9）。
图9
药物替换：-04-19（术后1年）出现手足脱皮，改用瑞戈非尼。随访至-08（术后2年4个月），患者未见复发。
小结?初发肿瘤CNLCIa期：选择进行手术切除，术后预防性TACE，辅以规律抗病*治疗、免疫调节治疗。
?复发肿瘤CNLCIa期：治疗上选择TACE+消融治疗，靶向治疗（索拉非尼，后改用瑞戈非尼），辅以规律抗病*治疗、免疫调节治疗。
图10诊疗经过时间轴
专家点评本病例为一例小肝癌患者，在首次切除术后应用TACE治疗以预防复发。在出现复发后，对复发病灶采取开腹射频消融治疗，随后对消融后的残余肿瘤给予靶向药物（索拉非尼序贯瑞戈非尼）、抗病*、免疫调节等综合治疗，达到了很好的治疗效果。
对于复发性肝癌的治疗，复发时肿瘤的大小、数目、复发时间、肝功能情况等因素都会影响治疗的决策，而本病例也是采取了抗病*治疗、免疫调节治疗、消融治疗、介入治疗、靶向治疗等综合治疗方法，凸显了肝癌治疗中MDT治疗模式的优势。
在目前各种ICIs免疫治疗迅猛发展的背景下，本病例没有联合应用免疫治疗，仅应用靶向药物的序贯治疗就达到了很好的临床疗效，显现了TKIs在肝癌综合治疗中的不可或缺的地位。同时在治疗过程对于术前抗病*治疗的重视和对于高危复发患者预防性TACE的使用均显示了治疗的规范性。随着对复发性肝癌分子机制进一步的深入研究以及目前肝癌多学科联合治疗的开展，复发性肝癌患者的预后将会进一步改善。
同时这个病例在诊治过程中也有一些值得讨论的地方，例如对于首次手术前应对肝脏储备功能进行评估，精准评估是否可以采取解剖性肝切除的手术方式，对于肿瘤再次复发后评估挽救性肝移植的适应证，最终达到肝癌的规范化、个体化治疗。
目前，在循证医学证据支持下，多学科综合治疗是肝癌患者的最佳治疗方案，对于可手术的肝癌患者，手术切除是其获得长期生存的最重要手段。该例是一位49岁男性患者，病理诊断明确为肝细胞癌。自-08至-08行1次肝肿瘤切除术，多次TACE、1次射频消融，并序贯使用了索拉非尼和瑞戈非尼治疗，总体治疗满意。
患者-08就诊，患者就诊时适用《原发性肝癌诊疗规范》（年版）[1]，治疗团队根据患者病情选择了切除手术，并给予抗病*治疗，术后给予预防性TACE治疗，该例患者治疗选择规范，效果满意。
-01患者肝肿瘤切除术后1年5个月检查提示肿瘤复发，治疗团队给予了积极治疗，发现复发1月内先后给予了两次TACE治疗。患者肝癌复发，CNLCIa期，根据我国《原发性肝癌诊疗规范》（年版）[2]，Ia期患者并不是TACE治疗的适应证。患者两次TACE后AFP显著上升也提示TACE治疗效果差。患者肝癌复发后3个月，治疗团队给予患者开腹射频消融治疗，根据目前指南Ia期患者选择射频消融治疗是恰当的。此外，大量的研究数据显示Ia期患者接受手术切除的远期疗效更好[3]。
-05患者在接受开腹射频消融术后1月，治疗效果不满意，继而加用索拉非尼治疗，并在接受索拉非尼治疗后AFP进行性下降直至正常，提示索拉非尼治疗效果显著。
基于SHARP研究[4]和Orintal研究[5]，索拉非尼被全球各个指南推荐用于晚期肝癌的靶向治疗，本例中的患者在接受索拉非尼治疗后AFP进行性下降，并在治疗10个月后降至正常值，影像学检查同样提示肿瘤控制良好，提示索拉非尼效果确切、显著。但该例患者肿瘤复发时分期为CNLCIa期，射频消融治疗失败后选择手术切除是否优于索拉非尼值得探讨。
-04-19患者因“出现手足脱皮，改用瑞戈非尼”，病情一直稳定至今。NCCN指南[6]及《原发性肝癌诊疗规范》（年版）[7]均推荐索拉非尼进展后，二线治疗首选瑞戈非尼。RESORCE研究[8]奠定了瑞戈非尼在肝癌二线治疗中的地位。针对RESORCE研究的事后探索性分析显示，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS长达26.0个月。该数据已在多项真实世界研究中得到验证，二者序贯用药的效果也在本例中得到证实。此外，该例患者在使用索拉非尼一年后因为“出现手足脱皮，改用瑞戈非尼”时机是否合适值得讨论。索拉非尼的手足皮肤反应通常在开始给药初期显现，在给药一年、效果确切的情况下突然改用瑞戈非尼是否经过规范评估值得讨论。
综合而言，该例肝细胞癌患者，采用手术+TACE+射频消融+索拉非尼序贯瑞戈非尼的综合管理模式，生存期迄今已超4年，整体上是一例治疗非常成功的病例。索拉非尼序贯瑞戈非尼是目前疗效确切的一、二线序贯治疗方案，值得临床推广使用。如何更好地发挥多学科综合治疗的优势，使患者最大化获益，值得我们不断探索。
参考文献：
1.原发性肝癌诊疗规范(年版).中华人民共和国卫生部.
2.原发性肝癌诊疗规范（年版）.中华人民共和国卫生和计划生育委员会医*医管局.
3.LiuPH，HsuCY，HsiaCY，tal.SurgicalRsctionVrsusRadiofrquncyAblationforSinglHpatocllularCarcinoma/=2cminaPropnsityScorModl[J].AnnSurg，，（3）：-45.
4.LlovtJM,RicciS,MazzafrroV,tal.Sorafnibinadvancdhpatocllularcarcinoma.NEnglJMd8Jul24;(4):-90.
5.ChngAL,KangYK,ChnZ,tal.EfficacyandsaftyofsorafnibinpatintsinthAsia-Pacificrgionwithadvancdhpatocllularcarcinoma:aphasIIIrandomisd,doubl-blind,placbo-controlldtrial.LanctOncol9;10(1):25-34.
6.肝胆肿瘤NCCN指南（.V1）.
7.原发性肝癌诊疗规范（年版）.中华人民共和国国家卫生健康委员会医*医管局.
8.Bruix,Jordi,Qin,Shukui,Mrl,Philipp,tal.Rgorafnibforpatintswithhpatocllularcarcinomawhoprogrssdonsorafnibtratmnt(RESORCE):arandomisd,doubl-blind,placbo-controlld,phas3trial.Lanct,;():56-66.
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