肝内胆管细胞癌（ICC）具有高度侵袭性及异质性，由于起病隐匿，多数患者确诊时已为中晚期，失去了手术机会。晚期ICC一线标准方案仅有化疗，且有效率不高，二线治疗尚无公认方案，导致ICC患者多预后不良，目前5年生存率不足5%。免疫治疗的发展为ICC治疗困局点燃了新的希望。由百济神州公司自主研发的创新程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂替雷利珠单抗前期已在多个瘤种领域取得了系列重要成果，在肝细胞癌（HCC）和胆管癌中也显示出了良好的有效性和安全性。
本文分享一例Ⅳ期ICC患者诊治经过，患者就诊时已伴有肝内及淋巴结多发转移，经替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗，4个周期后即肿瘤明显缩小并达疗效部分缓解（PR），突破了既往传统一线治疗疗效水平，治疗过程的总体安全性和耐受性较好，体现出免疫联合靶向治疗前移的巨大潜力。
点评专家
教授刘基巍大连医院
博士生导师
肿瘤学教研室主任肿瘤学科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-小细胞专家委员会副主任委员
CSCO-黑色素瘤专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤分会化疗学组委员
国家卫生计生委肿瘤合理用药委员会专家
从事肿瘤临床医疗、教学和科研近三十年，曾于日本北九州国立癌症中心、美国西北大学RorbertH.Lurrie肿瘤中心学习深造。
主持国家自然基金等多项课题，获国家科学技术发明二等奖1项，发表SCI论文30余篇，并为多家肿瘤学杂志编委。
病例分享教授赵翌大连医院肿瘤科
肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师
CSCO理事
辽宁省抗癌协会肿瘤中西医结合专委会候任主委
辽宁省抗癌协会癌症姑息与康复专委会副主委
辽宁省营养学会肿瘤营养分会副主委
大连肿瘤学会副秘书长
中国抗癌协会肺癌专委会会员
ESMO会员
IASLC会员等
主要从事肿瘤内科的诊断及治疗，专研肺癌等实体瘤的化疗及靶向治疗。年美国康奈尔大学研修一年。
发表学术期刊二十余篇；参编肿瘤书籍5部（其中“十三五”规划教材《Oncology》）；参与国家自然科学基金项目3项；主持省、部级课题2项；获省科技进步奖1项。
基本情况一般资料：患者女性，50岁。
主诉：体检发现肝内占位2年，肝胆管细胞癌术后14个月，肝内复发8个月
现病史：患者年健康体检时发现肝内占位性病变，直径约为2cm，未予治疗。年7月因“恶心”行腹部B超及MRI见“肝右叶被膜下见占位，大小4.4cm*2.6cm”，考虑肝癌。年8月行腹腔镜肝癌根治术，术后病理提示中低分化腺癌，符合ICC表现，组织化学染色检测：细胞角蛋白7（CK7，+），CK19（+），上皮膜抗原（EMA，+），Ki-67（+，60%）；CK20（-），癌胚抗原（CEA，-），CD10（-），CD56（-）。确诊为ICC（pT2N0M0期），术后未行放化疗，定期复查，年2月出现上腹部不适，完善腹部MRI后考虑出现ICC肝内多发转移及腹膜后淋巴结转移。
既往史：左侧股骨头坏死40余年，保守治疗；阑尾切除术后30年；子宫及单侧卵巢切除术后11年；肾结石碎石术后3年；高血压病（平素血压-/90-mmHg），未特殊诊治。
体格检查：ECOGPS评分为0分。
血清肿瘤标志物：CEA、CA、CA均正常，CA19-9略升高（30.51uU/ml）。
影像学检查：
肺部CT平扫（年2月26日）：双肺未见转移。
腹部MRI增强（年2月26日）：如图1所示，（1）肝右叶被膜下片状T2W影，术后改变；（2）肝内多发高信号影，肝脏被膜及腹壁多发病灶、增强后见环形强化；（3）肝门及腹膜后多发增大淋巴结，均考虑为肿瘤转移；（4）脾脏增大，胆囊饱满，其余未见异常。
图1年2月肿瘤复发时腹部MRI增强
临床诊断ICC（Ⅳ期），伴肝内多发转移、腹膜后淋巴结转移。
诊疗经过及疗效评价第一阶段：免疫联合靶向治疗
治疗方案：患者自年3月9日至年10月13日期间接受替雷利珠单抗（mgd1q3w）联合仑伐替尼（8mgqd）方案治疗。期间曾因出现皮疹，暂停替雷利珠单抗（6月11日至8月25日期间），并3次调整仑伐剂量，自8月2日起仑伐替尼剂量稳定为4mgqd。
影像学评价：患者曾于4周期后（年6月11日）及6周期后（年9月21日）复查腹部MRI，见肝内病灶明显缩小，如图2-a、b、c所示，从左至右分别为治疗前（肿瘤复发后）、4周期及6周期后腹部MRI影像。
图2-a
图2-b
图2-c
图2治疗前后腹部MRI影像对比
4周期后疗效评价：PR
6周期后疗效评价：PR
安全性评价：总体安全性和耐受性较好。治疗初期患者曾出现血压升高，予降压对症治疗后血压降至正常水平；治疗早期出现皮疹，初为1°，4周期治疗后皮疹加重至3°，予暂停替雷利珠单抗并将仑伐替尼减量，皮疹对症治疗好转后恢复双药联合方案，皮疹未再出现；间断性低热，Tmax38.2℃，未影响抗肿瘤治疗。
专家点评ICC虽起源于胆管，但位于肝内，因此既被归于原发性肝癌又属于胆管癌，尽管总体发病率不高但近年来逐年上升，且由于起病隐匿、高度侵袭、高度异质而预后不良，目前5年生存率低于5%。对于晚期ICC，吉西他滨联合铂类仍是目前标准一线治疗，二线治疗尚无公认方案。现有系统治疗策略总体匮乏，且疗效有限。靶向和免疫治疗的发展为晚期ICC带来新的希望。国际上近期已有成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂作为胆管癌领域首个靶向药物获批。PD-1单抗既往也已被批准用于存在错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的晚期ICC治疗。KEYNOTE-、KEYNOTE-研究都显示了PD-1单抗对于晚期ICC的确切疗效。
作为一种创新性PD-1单抗，替雷利珠单抗也已在包括肝癌在内的多个瘤种领域取得了不俗的成绩。RATIONALE研究的经治晚期HCC队列中，二线治疗亚组客观缓解率（ORR）达18.8%，疾病控制率（DCR）达56.3%，HCC人群总体中位缓解持续时间（DOR）达15.7个月（数据截至年8月31日），且其中约三分之二的患者为三线及以上治疗；胆管癌队列同样显示出了较好的抗肿瘤活性；疗效比肩国外同类药物，且整体安全性较好，3级以上不良事件发生率低。
值得强调的是，替雷利珠单抗在多瘤种中的出色疗效源于其独特的结构表位和更优的结合动力学属性。首先，在Fab段的PD-1结合表位方面，替雷利珠单抗与PD-1结合面和天然PD-1/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）结合面重叠范围比例高达82%，意味着能够更加彻底地阻断PD-1与PD-L1结合。其二，替雷利珠单抗通过Fc段基因工程改造，去除了与FcγR的结合，避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应导致的T细胞消耗，始终保持T细胞杀伤作用，显著增强了抗肿瘤活性。其三，在结合动力学上，替雷利珠单抗与PD-1的解离速率相较于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别放缓了约倍和50倍，高亲和、低脱靶、结合更持久，进一步增强了抗肿瘤效应的持续性。此外，由于替雷利珠单抗避免了ADCP效应，临床前研究结果显示其在肝癌这类富含巨噬细胞的肿瘤中具有更强的T细胞激活效应和抗肿瘤效应。
免疫治疗与靶向治疗“1+1＞2”的协同增效机制和结果已在多项临床前研究和多种实体瘤临床研究中得到了充分体现和验证。两者相互作用可增强肿瘤细胞免疫原性、改善肿瘤局部免疫微环境，从而提高抗肿瘤作用。胆管癌领域，医院肝脏外科团队在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中报道的PD-1单抗联合仑伐替尼后线治疗晚期胆管癌中国患者的更新数据无论在ORR、DCR还是中位PFS、总生存期（OS）方面都显示了良好疗效，且研究提示在中晚期ICC患者中尽早应用免疫联合方案可能带来更多临床获益。
此例患者即是将免疫联合靶向治疗方案前移至晚期ICC一线治疗的典型成功实践。尽管患者难逃ICC术后复发转移的厄运，但幸运的是其在替雷利珠单抗联合治疗中得到了惊喜获益。患者入院确诊为Ⅳ期ICC后，鉴于替雷利珠单抗前期在晚期HCC和胆管癌的Ⅰb期研究中都显示了良好的有效性和安全性，同时仑伐替尼已是晚期HCC一线标准治疗，且在前期联合PD-1单抗治疗晚期ICC中也已有成功探索，患者一般情况也较好（PS评分为0分），有条件从联合治疗中获取更好疗效，因此我们选择了替雷利珠单抗联合仑伐替尼方案。治疗结果也的确令医患都满意：4周期后转移灶即明显缩小达疗效PR，目前仍在持续治疗和随访中。且基于免疫治疗独特的“拖尾效应”，患者一旦产生应答往往可持续获益，我们可以展望，此例患者有望继续获得更长的持续缓解和生存获益。
安全性方面，此例患者总体耐受性也是较好的，期间发生的不良事件经及时、规范对症处理后均能得到较好控制和缓解，未明显影响抗肿瘤治疗进程的顺利进行。治疗初期的血压升高或许与其自诉的未经治疗的高血压病史有关，且经对症降压治疗后一直控制稳定。皮疹也仅发生在治疗前期，经过减量或暂停药物及对症处理后即缓解，后续恢复抗肿瘤治疗后未再发生。间断性低热也未影响抗肿瘤治疗，到后期也未再出现。
年9月，NatureReviewsGastroenterologyHepatology杂志发表了题为“Cholangiocarcinoma:thenexthorizoninmechanismsandmanagement”的专家共识综述，从基础研究到临床诊治全面解读了胆管癌近十年来的进展，并提出了下一个十年的努力方向。专家组在文中特别指出：合适的免疫治疗将非常有望提升胆管癌患者的疗效和生活质量。未来，免疫治疗极有可能成为一种广谱的、基础的抗肿瘤治疗手段，可以探讨各种联合方案以及在更多人群中的可能性。ICC领域，免疫治疗研究的前进方向包括针对固有免疫与获得性免疫系统的联合免疫疗法，以及免疫治疗与化疗、靶向治疗及放疗相结合等，期待未来更深入的探索能够为ICC患者带来更好的治疗选择。
总结与思考此例Ⅳ期ICC患者经替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗，4个周期后转移灶即明显缩小，至6周期后持续PR，相较于既往晚期ICC传统一线治疗的疗效水平，无疑是让我们惊喜的，让我们看到了免疫联合靶向治疗“1+1＞2”的巨大潜力，也提示优秀方案的前移将为患者尽早带来更大获益。
免疫治疗的出现、发展及应用使ICC治疗充满希望。纵向上，关口前移，提高早期治愈率、延长晚期生存期；横向上，各种基于免疫治疗的联合疗法或将进一步扩大受益人群范围，不限于患者PD-L1表达水平等。有了这些清晰的思路和明确的方向，更有百济神州公司这类优秀民族创新药企的参与和支持、有替雷利珠单抗这类优秀药物为主角，相信在中国研究者的共同努力下，这些理想能够早日转化为现实，最终使广大ICC患者获益！
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